Выявлена генная мутация, которая вызывает алкоголизм у мышей, испытывающих изначально отвращение к спиртному. О том, какие гены связывают с алкоголизмом у человека, «Газете.Ru» рассказала Светлана Боринская, ведущий научный сотрудник Института общей генетики РАН.
Пристрастие к алкоголю в большой степени зависит от наших генов, это не только следует из жизненного опыта, но и убедительно доказано наукой. Но генов этих много, и какой вклад вносит каждый из них, а главное, как именно он действует, ученым еще предстоит разбираться. Но с одним таким геном разобрались британские исследователи,
опубликовав статью в последнем выпуске престижного журнала Nature Communications. Они показали, что мыши с мутацией в гене Gabrb1 проявляют очень сильную тягу к алкоголю. А затем посмотрели, что за изменения вызывает эта мутация.
Ген Gabrb1 кодирует белок — бета-субъединицу рецептора к
гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК). ГАМК является важнейшим тормозным нейромедиатором, его роль заключается в торможении нервных сигналов в мозге.
Собственно, ученые давно связывали систему ГАМК с формированием зависимостей, поэтому и обратили на него внимание.
Для чистоты эксперимента биологи взяли не просто мышей, а такую генетическую линию лабораторных мышей, которая алкоголь, что называется, на дух не переносила. Потому что есть другие линии мышей, которым алкоголь очень даже нравится, особенно сладкий. У этих генетических «трезвенников» они получили мутацию гена Gabrb1 с применением химического стимулятора мутагенеза. Впрочем, утверждается, что в естественных условиях такие мутации возникают спонтанно. Сначала получили целый спектр мутаций, выбрали среди них те, которые изменяли структуру ГАМК-рецептора, а потом отобрали ту, которая наиболее сильно меняла алкогольное поведение мышей.
Абсолютные трезвенники стали запойными пьяницами.
Если им предлагали на выбор воду и 10%-ный раствор этилового спирта, они предпочитали алкоголь. Со временем он стал составлять до 85% всей потребляемой ими в сутки жидкости.
Экспериментаторы подслащивали спиртовой раствор сахарозой или не подслащивали и убедились, что стремление к алкоголю у мышей сформировалось независимо от сахарозы.
Тяга к алкоголю еще более убедительно проявлялась в другом тесте — на самовведение. Нажимая на рычаг, мыши вводили себе раствор спирта прямо в вену.
Мыши-мутанты работали рычагом столь усердно, что допивались до алкогольной интоксикации. Пьяные мыши теряли координацию и с трудом передвигались.
Об алкогольной зависимости свидетельствует тот факт, что мыши продолжали жать на рычаг в отсутствие подкрепления (алкоголя), тогда как обычно этот рефлекс без подкрепления угасает.
Затем ученые стали разбираться, как мутация портит рецептор и что из этого следует. Они выяснили, что замена одной пары оснований в гене Gabrb1 приводит к тому, что ГАМК-рецептор начинает спонтанно активироваться даже тогда, когда сама ГАМК отсутствовала. Поскольку ГАМК-рецептор — это
ионный канал(белок, пропускающий ионы через мембрану), этот канал спонтанно открывался, пропуская ионы.
Эти изменения были особенно сильно выражены в
прилежащем ядре (nucleus accumbens), которое служит важнейшим элементом в контроле эмоций и в мозговой системе вознаграждения. В результате в этой области мозга возникал постоянный ток, проходящий по нейронам.
Как объясняет Квентин Онсти, соавтор исследования из Университета Ньюкастла, «мутация бета-1 изменяет структуру рецептора и создает спонтанную электрическую активность в мозговой «зоне удовольствия», в прилежащем ядре». «По мере того как электрический сигнал от этих рецепторов усиливается, стремление выпить становится таким сильным, что мышь готова усердно работать, чтобы добыть алкоголь», — заявил ученый.
Работа выполнена в рамках 10-летнего проекта по поиску «генов алкоголизма» под руководством профессора Томаса из
Имперского колледжа Лондона . В него вовлечены сотрудники еще четырех университетов:
Университета Ньюкастла,
Университета Суссекса,
Университетского колледжа Лондона и
Университета Данди.
«Из предыдущих исследований мы знаем, что ГАМК-система у человека вовлечена в контроль потребления алкоголя, — говорит профессор Говард Томас. — Наша работа на мышах показала, что определенная субъединица ГАМК-рецептора играет в этом ключевую роль.
Это важно, так как дает надежду, что мы сможем повлиять на этот процесс — сначала у мышей, потом у человека».
О том, как с этим геном обстоит дело у человека, «Газете.Ru» рассказала Светлана Боринская, ведущий научный сотрудник Института общей генетики РАН.
— Связан ли у человека аналогичный ген с алкоголизмом?
— У человека выделяют две группы генов, связанные с риском развития алкоголизмом. Первая группа — это гены метаболизма алкоголя: алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы. А другая группа — это гены, вовлеченные в систему положительного подкрепления, участвующие в передаче нервных импульсов в мозге, в образовании нервных связей.
В настоящее время в списке потенциальных кандидатов на риск развития алкоголизма несколько десятков таких генов. И ген рецептора ГАМК там в первых рядах, сейчас уже четко показано, что он вовлечен в формирование алкогольной зависимости, а возможно, и других видов зависимостей.
Изменения в работе рецепторов ГАМК у некоторых людей влияют на электроэнцефалограмму. В норму ЭЭГ приходит тогда, когда человек выпил, а в трезвом состоянии у него такая «буря в мозгах» происходит. Но выпил — и ему становится хорошо, мозговые ритмы синхронизируются.
Если у мутантных мышей возникает такая же «буря в мозгах» и они без алкоголя места себе не находят, это может быть вредно для жизни, и такие мутации в популяции должны выметаться отбором.
В принципе, если механизм открыт, надо искать аналоги этих мутаций у человека и смотреть, в какой мере они проявляются. Возможно, у человека наличие именно этих мутаций несовместимо с жизнью в обществе.
— Если говорить о возможной коррекции предрасположенности к алкоголизму, мы можем воздействовать только внешними условиями или использовать продукты работы генов?
— Сейчас во всем мире идут исследования, чтобы понять молекулярные пути развития алкоголизма, так же как и других заболеваний. Понять, какие именно биохимические звенья нарушены у людей, у которых развивается алкоголизм.
Чтобы эти звенья выбрать в качестве мишени для разработки лекарств.
И для лечения алкоголизма разрабатываются несколько таких препаратов, прицельно направленных на те звенья, которые нарушены. Но, разумеется, нормальные «внешние условия», то есть воспитание детей, нормальные условия жизни, никакие лекарства заменить не могут, но могут снизить риск или смягчить проявление болезни, возникшей из-за сочетания особых вариантов генов и плохих условий.
