Райский цитрус - противовирусное средство?

Интересный "райский цитрус" грейпфрут - потенциальный источник для получения новых лекарственных средств, помимо липолитического, антиоксидантного, иммуностимулирующего, гиполипидемического действия, которое связывают с нарингенином (флавоноидом), может оказывать и противовирусное действие.
недавно выяснено, что грейпфрут может быть полезен для лечения вирусного гепатита С.

Предварительные результаты лабораторных исследований свидетельствуют о том, что нарингенин, находящийся в грейпфруте и других плодах цитрусовых, может снижать высвобождение вируса гепатита C из инфицированных клеток на 80%, что позволило бы здоровым клеткам восстановиться и противостоять воздействию вируса гепатита С.

Целью работы, выполненной американскими исследователями, было доказать возможность использования флавоноида нарингенина в качестве основы для нового метода лечения вирусного гепатита С.

Известно, что вирус гепатита С активно высвобождается инфицированными клетками через аппарат Гольджи в связанном с липопротеидами очень низкой плотности (ЛПОНП) состоянии. Ранее было продемонстрировано, что нарингенин подавляет секрецию ЛПОНП in vivo и in vitro, а в настоящем исследовании установлена способность нарингенина ингибировать микросомальную активность триглицеридпревращающего белка, а также транскрипцию 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А редуктазы и ацетил коэнзима А холестерол ацилтрансферазы-2 в инфицированных клетках. Нарингенин приводит к снижению высвобождения вируса из инфицированных клеток на 80%, что создаёт условия для регенерации здоровых гепатоцитов.

Кроме того, было установлено, что нарингенин эффективен в концентрациях, не превышающих токсический порог для гепатоцитов, т.е. нарингенин не обладает гепатотоксичностью и не вызывает повышения уровня печёночных ферментов.

В связи с плохой абсорбцией из ЖКТ внутривенное введение нарингенина в лекарственной форме будет, по мнению исследователей, более эффективным.

Таким образом, полученные результаты позволяют предложить новый подход к терапии гепатита С. Вместе с тем, понадобится ещё много времени для получения нового лекарственного препарата и его внедрения в клиническую практику. Кроме того, данное средство не будет универсальным для всех пациентов, так как нарингенин может влиять на эффективность других лекарственных средств.

Nahmias Y., Goldwasser J., Casali M, van Poll D., Wakita T., Chung R.T., Yarmush M.L.

Apolipoprotein B-dependent hepatitis C virus secretion is inhibited by the grapefruit flavonoid naringenin.

Hepatology, 2008; 47: 1437-45.

По материалам http://www.antibiotic.ru

Определены «ворота», через которые вирус гепатита С попадает в клетку

О том, что холестерин как-то помогает вирусу гепатита С проникать в клетки, учёные знали давно. Но в чём именно проявляется эта помощь, оставалось загадкой. И вот группа исследователей из Университета Иллинойса в Чикаго (США) сообщила, что ей удалось определить «ворота», через которые вирус попадает в клетку, и этими воротами оказался холестериновый рецептор NPC1L1. Он помогает поддерживать холестериновый баланс в клетке, и, как выяснилось, он же открывает путь смертельно опасному вирусу.
Исследования опубликованы в статье
Identification of the Niemann-Pick C1–like 1 cholesterol absorption receptor as a new hepatitis C virus entry factor в журнале Nature Medicine.

NPC1L1 присутствует у многих видов животных в тканях пищеварительного тракта, в печени же он есть только у человека и шимпанзе — единственного животного, подверженного гепатиту С. Исследователи показали, что подавление работы этого рецептора предотвращает заражение вирусом. Результат подтвердился как в опытах на культуре клеток, так и на животной модели. Правда, в качестве последней исследователи использовали не шимпанзе, а мышь, которой трансплантировали фрагмент печени человека. Вирус гепатита поражал человеческую печень внутри мыши, но не трогал её, если животное получало блокаторы рецептора NPC1L1.
Более того, оказалось, что с гепатитом С способен побороться давно известный препарат эзетимиб, который используется для понижения уровня холестерина. Его действие основано как раз на блокировании работы NPC1L1. Сам по себе этот рецептор хорошо изучен как раз в связи с вопросами холестеринового обмена; другое дело, что связать его с гепатитом до сих пор никому не приходило в голову. Не в пример существующим противовирусным препаратам, эзетимиб эффективно препятствовал заражению клеток всеми шестью разновидностями вируса гепатита С.
Этот препарат не поможет на поздних стадиях болезни, когда единственным выходом остаётся пересадка печени. Однако после пересадки часто бывает так, что вирус проникает и в здоровую печень. Эзетимиб мог бы стать гораздо более эффективным средством защиты пересаженной печени, чем существующие лекарства, особенно если учесть, что человек после пересадки принимает иммуносуппрессоры и его организм от этого сильно слабеет.
то касается хронических форм гепатита, то для них, как полагают учёные, следует создать лекарственный коктейль, подобный тем, что используются сейчас для терапии СПИДа: в такой смеси эзетимиб мог бы значительно повысить эффективность других противовирусных средств.

FDA впервые за 20 лет одобрен новый препарат для лечения гепатита С

Victrelis (boceprevir)

FDA зарегистрировалоVictrelis (boceprevir) компании Merck & Co., Inc. для лечения взрослых больных хроническим гепатитом С, у которых еще сохранился ряд функций печени и которые ранее либо не получали медикаментозного лечения гепатита C, либо у них терапия оказалась неэффективной. Victrelis одобрен для применения в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Безопасность и эффективность Victrelis оценивалась в двух клинических исследованиях III фазы с участием 1,5 тыс. взрослых пациентов. В обоих исследованиях у 2/3 пациентов, получавших Victrelis в комбинации с пэгинтерфероном и рибавирином, отмечалось значительное повышение уровня устойчивого вирусологического ответа (вирус гепатита С не был обнаружен в крови спустя 24 недели после прекращения лечения) по сравнению с получавшими только комбинацию пэгинтерферона и рибавирина.

Victrelis выпускается в форме таблеток, рекомендован прием препарата три раза в сутки во время приема пищи. Препарат относится к классу ингибиторов протеазы, препятствующих репликации вируса! .

К числу наиболее распространенных побочных эффектов у пациентов, принимавших Victrelis в комбинации с пэгинтерфероном и рибавирином, относится утомляемость, анемия, тошнота, головная боль и дисгевзия.

Наилучшее лекарство от вируса, которым заражены около 170 миллионов человек во всем мире.

В США в ближайшее время может появиться новый, революционный препарат от гепатита С, который, по предварительным данным, помогает излечить большее количество пациентов, чем существующие лекарства, за более короткий промежуток времени. Консультативная комиссия Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в среду рассмотрит рекомендации независимой группы экспертов относительно препарата Боцепревир, созданного компанией Merck из Нью-Джерси.
В случае одобрения, препарат появится на рынке медикаментов уже в мае или июне. Как отмечает The Mail Online, это станет кульминацией более чем 15-летних исследований, направленных на поиски наилучшего лекарства от вируса, которым заражены около 170 миллионов человек во всем мире.
Кроме того, в четверг, 28 апреля, комиссия FDA рассмотрит аналогичный препарат - Телапревир - компании Vertex Pharmaceuticals. Испытания показали 86% эффект данного лекарства на пациентов, у которых возник рецидив после стандартной терапии, по сравнению с 24% среди тех, кто получал только стандартную терапию.
Оба препарата - и Боцепревир, и Телапревир - работают, блокируя фермент протеазу, позволяющий вирусу гепатита С репродуцировать. Они отличаются от старшего поколения лекарств - Рибавирина и Интерферона - которые предназначены для стимулирования иммунной системы, однако будут применяться в комплексе с ними.
Современные методы терапии гепатита С требуют почти год лечения и помогает менее чем половине (около 40%) пациентов. Кроме того они вызывают побочные эффекты, такие как тошнота, усталость, рвота.
Между тем эффективность Боцепревира в сочетании с более старыми препаратами, как показали исследования, составляет 60-65%. При этом почти в половине случаев продолжительность лечения удалось сократи! ть от 12 до 20 недель, говорилось в заявлении Merck от 30 марта.
Компания также утверждает, что Боцепревир в комплексной терапии помог вылечить 64% пациентов с хроническим гепатитом С, которым предыдущее лечение не помогало, по сравнению с 21% тех, кто принимал только Пегинтерферон (аналог Интерферона) и Рибавирин. Среди тех, кто впервые лечился от гепатита С, Боцепревир помог 65%, в то время, как с помощью стандартной терапии были вылечены только 38% пациентов. Однако препарат компании Merck, в отличие от Vertex, требует, чтобы сначала пациенты в течение четырех недель принимали только стандартные лекарства.
В FDA в целом положительно оценивают данные, предоставленные Merck относительно Боцепревира. Однако главным вопросом для обсуждения остаются выявленные побочные эффекты препарата, такие как, увеличение частоты и тяжести анемии - дефицита красных кровяных телец (эритроцитов), переносящих кислород, а также связанное с этим чувство слабости и усталости. Кроме того, во время исследований Боцепревира многие пациенты жаловались на появление психиатрических симптомов - одержимость мыслями об убийстве и самоубийстве. Однако эти же симптомы были зарегистрированы при лечении интерфероном, поэтому, по мнению Merk, "преимущества Боцепревира перевешивают риски".
Окончательное решение относительно Боцепревира и Телапревира FDA планирует принять в мае. Как считает аналитик нью-йоркской компании Sanford C. Bernstein & Со Джеффри Поргес, оба препарата, скорее всего, получат одобрение FDA и могут появиться в продаже уже в мае или июне.
Merck была первой компанией, начавшей выпускать препараты для лечения гепатита С в 1991 году, и на сегодня является одной из примерно 10 фирм, стремящихся предложить лекарство от этого заболевания с лучшими результатами и меньшими побочными эффектами, чем современные методы лечения.
Vertex Pharmaceuticals была основана в 1989 году бывшим сотрудником Merck.
Гепатит С - заболевание, передающееся через кровь, которое мож! ет приве сти к циррозу печени и раку. Вирус обычно распространяется через иглы и, в редких случаях, может передаваться половым путем. Заболевания часто ассоциируется с использованием незаконных инъекций, например наркотиков. До 1992 года, когда было введено обязательное тестирование донорской крови, гепатит С мог передаваться во время переливания.
Большинство людей с гепатитом С на протяжении многих лет могут не подозревать о наличии у них вируса, до того момента, когда печени будет причинен непоправимый ущерб. Из-за этого гепатит С является основной причиной пересадки печени.
В настоящее время найдены вакцины для предупреждения гепатита А и B, однако, против гепатита С вакцины не существует. Отдельные клинические испытания показали, что лекарства, называемые ингибиторами протеазы, помогают вылечить больше пациентов за меньшее время при использовании в комбинации со стандартной терапией.

Новая вакцина против гепатита C

Распространенность вируса гепатита С среди населения неуклонно растет. Считается, что этим вирусом инфицировано около 3% человек во всем мире, и ежегодно им заражается 3-4 миллиона людей. Самым распространенным механизмом передачи вируса гепатита С является инфицирование через иглы, которыми пользуются наркоманы или татуировщики, нарушающие гигиенические правила, например, племенные татуировщики в Африке и Азии. В 15% случаев инфекция передается половым путем, в 10% случаев - из-за переливания непроверенной крови в медицинских учреждениях.
Вирус гепатита С распространен повсеместно, но не равномерно. Этот вирус быстро распространяется в странах третьего мира из-за неудовлетворительных санитарных условий в больницах. Высокий уровень распространенности гепатита С наблюдается в Китае, Бразилии, Юго-Восточной Азии и странах Африки, расположенных на юге пустыни Сахары. Заболевание также распространено в странах Восточной Европы, особенно в Румынии и Молдове.
«Одной из стран с высоким уровнем распространенности гепатита С среди населения является Египет. Основной причиной, обуславливающей высокую распространенность вируса, является недостаточное исследование донорской крови на наличие вируса гепатита С», - считает профессор экспериментальной вирусологии Алан Рэндрап Томсен (Allan Randrup Thomsen).
Гепатит С может протекать в острой либо хронической форме. При этом острое поражение печени часто протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита, который затем может трансформироваться в цирроз и первичный рак печени.
«Сразу после инфицирования приблизительно у одного из пяти пациентов развивается острый вирусный гепатит, во время которого в течение приблизительно шести месяцев иммунная система человека пытается побороть инфекцию и не допустить ее перехода в хроническую форму. Однако в большинстве случаев инфицирование протекает бессимптомно и развивается хронический вирусный гепатит», - объясняет профессор Томсен.
Вирусное поражение печени в результате гепатита С является ведущей причиной проведения трансплантации печени во многих развитых странах.
Геном вируса гепатита С крайне вариабелен и различия между разными штаммами вируса могут достигать 30%. В настоящее время выявлено 6 различных генотипов и более 30 субтипов вируса. Эта особенность вируса гепатита С исключает возможность создания профилактической противовирусной вакцины традиционными способами.
Новый метод создания вакцины был разработан бывшим аспирантом и в настоящее время докторантом Экспериментальной Группы Вирусологов (Experimental Virology group) Питером Дж. Холстом (Peter J. Holst). В состав исследовательской группы также вошли профессор Томсон и доцент Ян Правсгаард Кристенсен (Jan Pravsgaard Christensen).
«Клетки иммунной системы перемещаются с током крови и контролируют состояние других клеток путем сканирования их поверхностных белков. Если в организме обнаруживаются чужеродные белки и другие биомолекулы, включается механизм защиты. Но данные человеку от природы защитные силы не обнаруживают вирус до того момента, пока он не проник в клетки и не начал свою разрушительную работу», - рассказывает профессор Томсен.
Новая вакцина стимулирует и ускоряет работу иммунной системы. Вакцина действует путем представления иммунным клеткам наиболее стабильных, внутренних консервативных молекул вируса, которые, в отличие от поверхностных вирусных молекул, мутируют с меньшей скоростью.
«Теория мутации поверхностных вирусных белков, по сути, основана на работах Дарвина. Вирус пытается перехитрить иммунную защиту организма, и, если ему это удается, человек заболевает. Наш ответ вирусу – создание новой вакцины», - говорит руководитель исследования.
Принцип работы традиционных вакцин можно сравнить с предъявлением иммунной системе фоторобота вируса, от которого желательно защитить организм. Антитела охраняют входные «ворота» в организм и, располагая этим «фотороботом», готовы быстро ответить на попытку внедрения вируса. Но, например, поверхностные молекулы вируса гриппа изменяют свое строение так быстро, что в течение одного сезона вирус приобретает новое обличье и перестает напоминать первоначальный фоторобот, в результате чего вакцина теряет свою эффективность.
«Вирусы, подобные вирусу гепатита С, мутируют настолько быстро, что с помощью классических методов производства вакцин невозможно создать вакцину, способную их побороть. В то же время внутренние молекулы вируса мутируют не так быстро, как поверхностные, так как выживание вируса от них не зависит», - объясняет профессор Ян Правсгаард Кристенсен.
После вакцинации новой вакциной клетки организма предъявляют клеткам иммунной системы участки поверхностных и внутренних молекул вируса. В результате развивается очень мощный иммунный ответ, одним из компонентов которого является активация особых клеток - натуральных киллеров, осуществляющих уничтожение инфицированных вирусом клеток.
«В эксперименте, проведенном на мышах, мы использовали убитый аденовирус, вызывающий простуду. Он относительно безвреден, каждый из нас болел простудой еще с детских лет, - рассказывает Кристенсен, - Мы спрятали ген одной из внутренних молекул вируса гепатита С в капсид аденовируса. Также мы прикрепили специальную синтетическую молекулу на внутреннюю молекулу, чтобы в тот момент, когда клетки мышиного организма будут представлять клеткам иммунной системы вирусную молекулу, они представляли ее целиком, а не только какой-то маленький фрагмент. Благодаря этому иммунные клетки получают максимально полную информацию о вирусе».
Новая технология позволила команде ученых получить сразу два очень важных результата. Во-первых, мыши были вакцинированы от вируса гепатита С таким образом, что защита их организма не зависела от меняющегося набора поверхностных молекул вируса. Во-вторых, клеткам иммунной системы мышей были представлены участки внутренних молекул такого большого размера, что даже какое-то изменение в этих участках привело бы к тому, что клетки иммунной системы все равно смогли бы распознать чужеродные молекулы и начать иммунный ответ.
Другим вирусом, поверхностные молекулы которого мутируют очень быстро, является вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Он изменяет состав своих поверхностных маркеров в течение 24 часов. Как и в случае вируса гепатита С, вакцина против ВИЧ пока не создана.
«Вирус гепатита С действует через тот же сигнальный путь, что и вирус иммунодефицита человека, - говорит Кристенсен, - Медицинский Исследовательский Совет Дании (Danish Medical Research Council или DMRC) выделил докторанту Питеру Холсту грант на тестирование нашей технологии производства вакцины в США. Доклинические испытания будут проводиться на обезьянах».
В настоящее время Университет Копенгагена ведет переговоры о продажи патента на разработанную технологию производства вакцин, поэтому метод может быть скоро использован для создания нового поколения вакцин для человека.
Источник: http://www.cbio.ru По материалам: University of Copenhagen
Marianne Mikkelsen, Peter Johannes Holst, Jens Bukh, Allan Randrup Thomsen, and Jan Pravsgaard Christensen. Enhanced and Sustained CD8 T Cell Responses with an Adenoviral Vector-Based Hepatitis C Virus Vaccine Encoding NS3 Linked to the MHC Class II Chaperone Protein Invariant Chain. The Journal of Immunology, January 21, 2011.

Новый препарат для лечения гепатита С разработан в сотрудничестве бизнеса и государства

Новое поколение ингибиторов вируса гепатита С  разработано на принципах государственно-частного партнерства компаний "Интеллектуальный диалог" (Ярославская область), Центр высоких технологий "ХимРар" (Московская область) и Федерального  агентства по науке и инновациям. Сейчас препарат находится в стадии клинических испытаний, но уже сегодня ему предрекают большой успех на мировом фармрынке.
Напомним, данная разработка была удостоена национальной премии инновационных проектов имени русского ученого В.К. Зворыкина в номинации "Медицинские технологии и фармацевтика".  Премию из рук президента России Дмитрия Медведева получил Олег Корзинов, директор по развитию компании "Интеллектуальный диалог" и одновременно директор по инновационному развитию Центра высоких технологий "ХимРар".
Компания "Интеллектуальный диалог"  создана на базе ЯГПУ в 2007 г. Она осуществляет исследования и вывод на рынок инновационных лекарств для лечения инфекционных и онкологических заболеваний, сообщили гендиректор компании, д.х.н., профессор Ярославского педуниверситета Михаил Дорогов. "Интеллектуальный диалог"  -  ключевой резидент Ярославского кластера фармпромышленности и инновационной медицины.
Источник: http://www.pharmvestnik.ru/